新兴独立风险因子 提高心血管疾病风险评估水平

《中国心血管病报告2014》指出,截至2013年,我国心血管病(CVD)患病人数达2.9亿,占我国居民疾病死亡构成的40%以上,是我国居民的首位死因。CVD等慢性病的快速发展,给我国卫生医疗带来了极大压力,其风险评估显得尤为重要。但目前使用的CVD风险预测模型存在限制,传统风险因子均无法识别所有处于风险中的患者,不能完全预示疾病风险。为此,近年来,国内外指南和共识逐渐开始关注新兴CVD风险因子。

日前,在南京举行的中华医学会第十一次全国检验医学学术会议上,中国人民解放军总医院盛莉副教授分享了CVD风险评估现状,并就动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险评估检测进程进行了深入探讨,尤其是进一步阐释了三个新兴独立风险因子:脂蛋白(a)Lp(a))、同型半胱氨酸(HCY)和高敏C-反应蛋白(hsCRP)的临床应用价值。盛莉副教授指出:“Lp(a)HCYhsCRP这三个新风险因子已被确定为CVD预测进程中的独立风险因子,可与传统高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)结合,形成新的风险评估组合,以辅助CVD诊断,提高CVD风险预测准确率,改善ASCVD患者诊疗。”

Lp(a):强风险预示因子,亟需标准化试验

Lp(a)结构类似LDL,但含有独特的载脂蛋白(a)Apo(a))。当前有Lp(a)的生理功能仍不明确,但可推测Lp(a)有致动脉粥样硬化和促血栓形成的双重作用。大量临床流行病学调查资料显示,血Lp(a)水平升高是冠心病的独立危险因素,不受吸烟、高血压、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及Apo A1与载脂蛋白BApo B)等传统已知危险因素的影响,且与男性冠心病关系尤为密切。

美国心脏学会(AHA)指出,动脉粥样硬化会导致动脉狭窄、薄弱并失去弹性,脂肪在动脉内壁堆积,可引发炎症,减少血液与氧气的输送量。Lp(a)升高可能增加罹患冠心病风险。2012年欧洲动脉粥样硬化学会大会(EAS)出台的《Lp(a)筛查/期望值/管理临床手册》指出,基于文献进一步分析发现,Lp(a)水平较高的个体患CVD风险可增高至50-70%,通过个体数据分析证实,血中Lp(a)浓度每提高3.5倍,冠心病风险增加13%,但缺血性中风发病率受其影响较小。

越来越多研究表明,Lp(a)是除心肌梗死(MI)病史外的最强急性冠脉综合征(ACS)预示因子。同时,Lp(a) 也是非-ST段升高ACS患者预后的重要指标之一。基于JUPITERAIM-HIGH研究发现,接受他汀类治疗的患者,Lp(a)浓度与CVD剩余风险相关,且独立于LDL-C和其他因素,是剩余CVD风险的强决定因子;最低和最高百分位Lp(a)浓度相比,CVD风险升高了68%

盛莉副教授指出:“ 由于 Lp(a)结构的复杂性、不同临床研究、不同的试剂检测结果差异较大、不同的标准化水平等因素影响,导致Lp(a)的结果难以互相比较,无法为临床提供可靠的检测结果,Lp(a)还未被广泛认为是冠心病的独立风险因素,因此建立正确的试验十分重要。”EAS为诊断Lp(a)检测提供了清晰指导,明确提出使用摩尔浓度而非质量浓度检测血Lp(a)值标准化试验的重要性,应可溯源至IFCC/WHO(国际临床化学学会/世界卫生组织)参考物质-SRM 2BLp(a)值在75 nmol/L75%)以上的个体,显示CVD患病风险上升。

EAS 2010年一致性意见[1]推荐,对中度和高度CVD风险患者进行Lp(a)筛查。美国国家心脏、肺和血液研究所(NHLBI)也推荐Lp(a)作为ASCVD筛查指标或进行标准化试验。因缺少成熟的商业化试剂供应,近十年来,Lp(a)临床应用研究受到很大的限制。罗氏诊断Tina-quant Lp(a) 二代试剂率先遵循EAS指南、采用nmol/L标准化单位,可溯源至IFCC/WHO SRM2B及参考ELISA方法,采用乳胶增强免疫比浊法,检测Lp(a)颗粒浓度而非总质量,可以得出不受apo(a)多态性影响的准确检测结果,帮助临床医生更准确评估CVD风险。2015年卫生部临检中心Lp(a)室间质评结果显示,其CV值平均仅为3.80%,远低于总体样本CV值(>20%)。新一代试剂适用于罗氏诊断所有生化平台,检测结果一致性更加优秀,已于2014年在中国正式上市。

HCY:冠心病及脑卒中等疾病的独立危险因子

HCY是体内蛋氨酸代谢的中间产物,产生超氧化物和过氧化物,可直接损伤心血管内皮细胞,促进动脉粥样硬化和血栓形成,给小血管密集的大脑带来致命威胁。血浆中总HCY浓度受B族维生素水平、糖尿病、性激素、肾功能、CVD、免疫增殖性疾病等多种因素影响,且在特定病例中,各种因素也常相互影响。

  作为冠心病的独立危险因子,当HCY上升时,冠心病及MI发病率均明显升高。研究发现[2]HCY超过正常上限1.7 μmol/LMI发病危险可上升3.4倍;冠心病患者中,当HCY>15 μmol/l时,4年死亡率可达24.7%,而HCY<9 μmol/l时,死亡率仅为3.8%HCY每下降3 μmol/l,缺血性心脏病危险下降16%,静脉血栓危险下降25%,卒中危险下降24%。美国和加拿大正在进行三个大规模随机对照试验,包括VISPVitamin Intervention for Stroke Prevention)试验、WACSthe Women’s Antioxidant Cardiovascular Disease Study)和HOPE-2the Heart Outcomes Prevention Evaluation),试图证实降低总HCY水平可减少心脑血管疾病的发生。

HCY也是脑卒中的独立危险因子,在诊断缺血性脑卒中有较高的应用价值。中国-MONICA-北京调查结果显示,HCY每升高5 μmol/L,脑卒中风险增加59%,若伴随高血压,脑卒中风险可增加30倍。此外,研究显示,HCY升高与糖尿病联合,将导致死亡危险性呈指数上升;HCY也是高血压的“大帮凶”,高HCY与高血压联合可导致H型高血压患者心血管风险大幅增高。

盛莉副教授补充道:“HCY还与慢性肾功能衰竭、妊娠疾病、老年痴呆等有密切联系,其浓度变化可增加相关疾病的发生率与严重程度。因此,HCY检测对于疾病风险的评估及诊断意义重大。”美国谷物化学家协会(AACC)建议以下三类临床情况需检测HCYCVD或高危CVD患者在初诊检测后每3-5年检测,鉴别患病风险及死亡率;对于可疑高胱氨酸尿症人群,需排除或确诊高胱氨酸尿症,监控治疗反应及依从性;而叶酸或B12缺乏人群,则需通过检测确认维生素是否缺乏,监控治疗反应及疾病是否复发。

罗氏诊断同型半胱氨酸(HCY)检测针对孕妇、儿童、成人、老人进行人群分组,并针对不同人群建立总HCY参考值,特异性高,检测结果更为科学准确。

hsCRP:重要的心血管疾病风险预测指标

常规C-反应蛋白(CRP)检验方法可在感染或组织损伤时检测出CRP10mg/L的浓度。在90年代中期,产生了更为灵敏的CRP检测方法,可以很好地检测出0.1mg/L-10mg/L低浓度的CRP变化,该浓度CRP与新生儿感染、CVD发生具有密切关系,被称为高敏CRPhsCRP)。

根据美国食品药品监督管理局(FDA)关于CRP/hsCRP试剂评价标准指南,hsCRP可用作个体CVD风险判定及分层,当与传统ACS实验室指标联合应用时,可用作CVD复发事件的独立预示因子。hsCRP与动脉粥样硬化程度密切相关,成为反映动脉粥样硬化炎性活动的指标,hsCRP升高有引起血栓形成的危险。hsCRP是动脉粥样硬化疾病诊断中最重要的炎症指标,与血脂等指标结合可以多角度反应动脉硬化程度,预测和评估动脉粥样硬化疾病。

在预测冠心病发病率时,hsCRP检测具有潜在重要性。美国一项大规模内科医师健康研究(Physicians’ Health Study, PHS)中发现,hsCRP是中年男性冠心病单一因素预测最有效的方法,但同时建议将hsCRP与胆固醇总量(TC/HDL-C)联合检测以达到最好效果。研究证实,当hsCRPLDL-C联合检测同处于高水平时,提示患者患病风险高;在患者长期随访中发现,hsCRPLDL-C同处于高水平的患者生存率很低。盛莉副教授指出:“hsCRP可用于心血管事件首发预测,把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查,可不再单独依赖于LDL-C的预测,提高风险预测水平,hsCRP浓度的升高可帮助筛选出胆固醇水平正常、但具有未来心血管病事件的高风险无症状者。”

专家建议需做冠状动脉疾病(CAD)普查或胆固醇水平监测的人群都进行该检测,实现初级预防。当hsCRP < 1mg/L时,提示低风险;当hsCRP水平1 mg/L -3 mg/L,提示中度风险;当hsCRP > 3mg/L时,提示高风险,预示为冠脉综合症易患人群,应采取预防性措施。在二级预防中, hsCRP > 3 mg/L预示心梗发生率或再发生率升高、心梗死亡率增加,经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)后发生再狭窄的可能性增大,如患者已确诊为心梗,CRP >10 mg/L,预示患者极具死亡风险。此外,在二级预防中,将hsCRP单独或与心肌钙蛋白T(cTnT)联合检测,特别适合急诊有胸痛症状、但cTnT值正常的患者,此时hsCRP升高预示着短期和长期发病危险增加。

在他汀类药物治疗效果监测方面,JUPITER试验为心血管一级预防领域带来了重要研究结果,提示对于hsCRP 2 mg/L的健康人群,即使血脂水平正常或达标,仍应积极给予他汀药物控制hsCRP水平以预防冠心病、脑卒中等心脑血管事件。同时将LDL-ChsCRP分别降至100 mg/dL2 mg/L以下,被认为是最为理想的他汀类药物治疗效果,这种“双重目标”的治疗概念已被引入心血管疾病临床实践中。从患者经济实用角度来看,hsCRP检测费用远小于其他CVD检查项目费用,且从寿命延长和费用/效果比值这两项指标来看,hsCRP筛查高度有效,美国一些临床医师已将hsCRP检测作为每年健康体检的内容之一。

罗氏诊断C-反应蛋白(hsCRP)检测,采用专利DuREL®技术,分析灵敏度高,检测范围宽,CV值不超过10%,利用标准化的CRM470参考材料,以提供准确的结果,符合FDA指导文件和AHA/ACC心血管疾病风险评估指南中对于hsCRP检测定义的性能要求和使用建议。

 



[1] Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status, European Heart Journal (2010) 31, 2844–2853

[2] Wald DS, et al. Br Med J. 2002; 325:1202-8


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